新希望!多面开花的T-Dxd

原创 PC4f5X  2021-05-22 09:36 

2021年4月15-21日是第27个全国肿瘤防治宣传周,今年的主题是“健康中国健康家——关爱生命,科学防癌”。在肿瘤防治周的多项活动中,乳腺癌专家提到,乳腺癌已超过肺癌成为最常见的癌症类型。

而国际权威杂志CA Cancer J Clin发布的2020全球癌症统计数据也显示,全人类中女性乳腺癌的新发病例数预计为230万例(11.7%),对女性而言,乳腺癌是所有癌症中发生频率最高和致死的首要癌症类型。[1] 

HER2阳性乳腺癌的现状

而HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中的一种亚型,约占全部乳腺癌的 20%~25%,具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点。

首个抗HER2靶向药曲妥珠单抗的问世,打破了HER2阳性患者预后差的僵局。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的“双靶”+紫杉类药物的联合治疗,是目前HER2阳性乳腺癌晚期一线标准方案。

但对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线及以上治疗,目前尚无统一的治疗推荐。虽然拥有众多治疗选择,但回顾多项临床研究,可见不同方案的晚期二线无进展生存期(PFS) 约为1年,三线及以上PFS不足9个月;晚期二线及以上治疗为HER2阳性乳腺癌患者带来的生存获益有限。

面对当下的治疗短板,新一代ADC药物为HER2阳性乳腺癌带来了新的希望。在2021年4月召开的2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌年会上,新型ADC药物T-DXd进入大家的视野,诸多专家对ADC药物表示了期待。

ADC药物是什么?

一百多年前,诺奖得主德国科学家Paul Ehrlich曾提出“Magic bullets”(魔法子弹)设想:如果将毒性药物(也就是子弹头)安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上,便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。[2]

虽然这个概念很长时间只是停留在构想层面,但百年后ADC药物的诞生,可以说是继承了这个设想。目前,FDA已经批准11款ADC药物上市,其中可用于HER2阳性乳腺癌的有这两款:T-DM1和T-DXd。T-DM1作为全球首个上市获批的实体瘤单药治疗的ADC药物,目前已在国内上市。NMPA(中国药监局)准许T-DM1用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

但是今天,小编要为大家介绍另一款明星产品T-DXd(trastuzumab deruxtecan,DS-8201),他有哪些特点呢?接着往下看。

T-DXd

T-DXd是由第一三共(Daiichi Sankyo)和阿斯利康(Astra Zeneca)合作开发推广的一种新型抗HER2靶向抗体偶联药物(ADC),由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物(DX-8951衍生物DXd)组成。

简单说就是将细胞毒性药物(子弹头)通过连接子 “挂载”到抗HER2的单克隆抗体上,给药后不仅可以精准地作用于肿瘤细胞内部,还可能依靠旁观者效应对周围的癌细胞造成杀伤。而搭载的毒性药物的稳定性、均一性,数量等因素都会影响ADC药物的有效性。

据统计,已上市的ADC抗体所搭载的“子弹头”数量普遍分散随机,为2到5个,上面提到的T-DM1为4个。而经过第一三共的研发团队尝试了上百种不同的“连接子”,不断优化筛选,最终,T-DXd每个抗体上所能结合的细胞毒药物数量达到了8个,T-DXd的疗效被认为是此前获批上市ADC药物2~4倍,被美国医药网站Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首。

考量一个药物的好坏,除了比较杀伤力大小还要看半衰期长短。半衰期指的是血药浓度下降一半所需要的时间,半衰期较短的药物代谢的快,便于调整给药的次数和间隔的时间。而DXd半衰期短仅1.37小时,可以说是威力大伤害小。

多面开花

自2019年,T-DXd获FDA批准用于治疗乳腺癌以外,在胃癌也有不俗的表现,在2021年1月获批胃癌适应证。此外,T-DXd在肺癌、肠癌等领域的临床试验都在如火如荼进行中! 

说了这么多,T-DXd展现出了诸多优势,那么中国的权威推荐是怎么说的呢? 

虽然目前T-DXd尚未在中国大陆地区获批上市,但在刚发布的《2021CSCO乳腺癌诊疗指南》中,注释中也提到“DESTINY-Breast01等研究显示,抗HER2 ADC药物在MBC患者,特别是后线治疗中显示出明显临床获益,因此专家组鼓励患者积极参与ADC药物相关临床研究。”

据2021CSCO指南会报告,目前靶向HER2已获批的ADC药物有恩美曲妥珠单抗(T-DM1),研发中的药物有DS-8201、纬迪西妥单抗和ARX788。对于T-DXd如何在众多ADC产品中脱颖而出,未来如何惠及更多的患者,一起拭目以待吧!

1.Hyuna Sung, Jacques Ferlay, MSc, Rebecca L Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41 

2.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302

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